编者按：DNA修复通路是癌细胞赖以生存的重要生命线。针对癌细胞的两条修复通路，科学家们正基于合成致死机制，通过开发新型Polθ抑制剂，与已有的PARP抑制剂联手，尝试堵死癌细胞的“逃生之路”。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进等疾病疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
在生命过程中，我们体内的细胞随时可能面临各种意外——无论是辐射等外界刺激，还是细胞复制时出错，都会导致DNA损伤。一旦DNA损伤积累，就可能引起基因突变，影响正常细胞功能。
幸运的是，细胞拥有一套精密的修复系统，能及时发现并修复受损的DNA，维持遗传信息的完整与稳定。其中，对于DNA双链断裂，同源重组（HR）修复是实现精确修复的关键方式。在BRCA1和BRCA2基因的帮助下，这一机制使用同源DNA模板，完成对受损双链的修复。
不过，癌细胞显然是个另类。在、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等癌症类型中，
BRCA1/2基因常常突变，导致同源重组修复功能受损。
这一弱点，恰好成为科学家对付癌症的突破口。这类同源重组修复缺陷的癌细胞理论上应该非常脆弱，尤其容易被那些能诱导DNA损伤或阻碍双链修复的药物攻击。基于这一思路，PARP抑制剂应运而生，并已成为治疗这类癌症的重要疗法。
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但现实往往比理想复杂。PARP抑制剂目前只对大约60%的患者有效，并且很多患者在治疗后会出现耐药问题。究其原因，狡猾的癌细胞还有另一条备用的修复通路。
这条通路的关键就是DNA聚合酶θ（Polθ）。Polθ是一种包含了聚合酶和解旋酶的融合蛋白。研究人员已经发现，Polθ可以引导一种名为非同源末端连接的低保真修复机制。与同源重组修复相比，这种修复方式的精确度较差、容易出错，但至少可以修复DNA双链断裂，维持癌细胞的基本生存需求。
因此，Polθ与PARP抑制剂构成了合成致死的关系——切断一条修复通路，癌细胞还有备选方案；但如果通过两种抑制剂同时阻断两条通路，癌细胞就将因无法应对DNA损伤而走向死亡。
值得一提的是，Polθ还能赋予细胞对PARP抑制剂、电离辐射和其他DNA损伤剂的耐药性。这种酶在大多数乳腺癌以及和胰腺癌中表达上调，其过表达与癌症患者预后不良相关。
基于这些背景信息，近10年来，Polθ已经被视作极具潜力的癌症药物靶点，目前已有数款针对Polθ聚合酶与解旋酶的抑制剂进入临床试验阶段，单药使用或与PARP抑制剂联合使用，用于DNA修复缺陷实体瘤的治疗。如何进一步提升此类分子的口服生物利用度、耐受性、药理活性等指标，成为Polθ抑制剂研发的重要方向。
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在一项近期研究中，研究团队开发了一款全新的Polθ聚合酶变构抑制剂。
根据论文，这款小分子抑制剂高效且具有选择性，在小鼠实验中，口服生物利用度接近90%。该抑制剂及其活性代谢产物在血浆、肝微粒体和肝细胞中都有较长的半衰期。
BRCA1BRCA2突变异种移植瘤模型中，这款抑制剂能够显著增强PARP抑制剂的疗效，并且在小鼠体内表现出良好的安全性。综合实验结果，该分子表现出良好的效力、成药性、药理活性以及耐受性，因此成为具有进一步开发潜力的候选药物。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
如今，针对DNA修复缺陷的靶向疗法正在不断进化。未来，随着更多临床数据的验证，期待这类药物将开启合成致死疗法的新篇章，让更多患者受益于这种“双重打击”的精准抗癌策略。
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